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技术资料/正文
CTCs 计数和 PD-L1 分析——MiSelect R 助力结直肠癌研究
692 人阅读发布时间：2020-03-26 15:15
（一） 结直肠癌与 CTCs 检测
结直肠癌（colorectal cancer， CRC） 是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。 结直肠癌可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、 升结肠、 降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上
皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径,播散到其他组织和脏器。根据临床表现、 X 射线钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。预后取决于早期诊断和及时手术治疗。一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良【1】。结直肠癌的分级如图 1、图 2 所示。 治疗指导方案见表 1【2】，具体诊疗建议请参考《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2019 年版）》【3】。
图 1. 结直肠癌分级图。
图 2. 结直肠癌分级示意图。
表 1. 结直肠癌的治疗指导方案【2】
循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)是指由原发灶脱落，存在于外周血的各类肿瘤细胞的统称【4】 。 既包括游离的单个 CTC，也有聚集成团的细胞团。 CTCs 进入血液后，会随着血液循环游走全身，能逃避机体免疫，在原发或远处脏器驻留，从而形成复发、转移病灶。因此 CTCs 可以更完整的实时反应肿瘤的发生、发展、转移等相关信息。根据治疗指导方案（表 1），对于 StageⅡ的患者，如果可以通过 CTCs 检测预测癌细胞是否有入侵血管或淋巴管的倾向，就可以帮助判断是否要在手术后进行化疗。对于 StageⅢ和 Stage Ⅳ的患者，对 CTCs 的检测也可以帮助判断在切除肿瘤和扩散的淋巴结组织及其他组织后，患者是否有发生复发或转移的风险。如果早期发现，结直肠癌可以得到较高的治愈率： Stage Ⅰ的患者 5 年生存率为
94%， Stage Ⅱ的患者 5 年生存率为 82%， Stage Ⅲ的患者 5 年生存率为 67%， Stage Ⅳ的患者 5 年生存率仅为 11%【5】。 如果在刚出现症状时就能通过 CTCs 检测发现癌症风险，也可以促进患者进行全面体检，在早期发现癌肿瘤。
（二） MiSelect R 研究结直肠癌 CTCs
2.1 试验设计
科学家设计的试验流程如图 3 所示。 手术前第 1 次取样，为肠系膜静脉血（Mesenteric Venous Blood， MVB）；手术后在第 3、 6、 12、 24 个月进行第 2-5 次取样为外周血（Peripheral Blood， PB）。第 1 次取样用于判断患者的癌症风险等级，对风险等级高的患者进行组合疗法（如增加化疗）；第 2-5 次取样用于监测早期复发和转移的患者，对 CTCs 阳性的患者会建议更频繁的监测和积极治疗。
图 3. MiSelect R 结直肠癌 CTCs 试验流程【6】。
2.2 试验的患者/样本信息
MiSelect R 研究的患者/样本信息如表 2-4：中位跟进时间是 16 个月， 24%的招募患者的跟进时间超过 2 年。
表 2. MiSelect R 研究的患者数目【6】
表 3. MiSelect R 研究的患者的病情分类【6】。
表 4. MiSelect R 研究的患者的样本分类【6】。
2.3 MiSelect R 和 CellSearch 的结果对比
强生公司的 CellSearch 是目前为止唯一经过 FDA 批准的可用于临床检验的 CTCs 检测仪器，但 2015 年已退出中国市场。 根据图 4， 用 CellSearch 对 196 名患者的 333 份样本进行检测， 7.5mL 外周血中检测到的 CTCs 数量是 4±11 个，中位数（≥2）是 5 个。 而用MiSelect R 检测，肠系膜静脉血样本中的平均 CTCs 数量大约为 10 个，外周血样本中的平均 CTCs 数量大约＜3 个。
CellSearch 和 MiSelect R 的数据都说明，从外周血里不易检测到结直肠癌的 CTCs，而 MiSelect R 的数据说明： 如果用肠系膜静脉血检测， 则可以检测到更多的 CTCs， 因此可以增加结直肠癌 CTCs 检测的灵敏度。
图 4.MiSelect R 的结果显示在肠系膜静脉血（MVB）样本中存在更多的 CTCs，对 MVB 中的CTCs 进行计数可以增加结直肠癌 CTCs 检测的灵敏度【6】。
2.4 MiSelect R 的研究结果
图 5. MiSelect R 的研究结果显示： 级别越高的结直肠癌， CTCs 数目越多【6】。
图 6. 对结直肠癌患者血液样本中的 CTCs 进行计数分析，与肿瘤阶段和 CEA、 CA-199、血管入侵、淋巴管入侵数据作对比。 发现 CTCs 存在与否与 T stage 和 CEA 水平高度相关。从 Stage Ⅰ到 Stage Ⅳ，发现 CTCs 的患者百分比从 20.8%上升到 58.3%【6】 。
图 7. 对结直肠癌患者血液样本中的 CTCs 进行计数和 PD-L1 分析，与肿瘤阶段和 CEA、 CA-199、血管入侵、淋巴管入侵数据作对比。 发现 PD-L1(+) CTCs 存在与否与 T stage、 NStage、 CEA 水平、是否入侵血管和淋巴管高度相关。 从 Stage Ⅰ到 Stage Ⅳ，发现 PDL1(+) CTCs 的患者百分比从8.3%上升到 50.0%（占发现 CTCs 的患者数的百分比从 40.0%上升到 85.7%） 【6】 。
2.5 试验小结及展望
MiSelect R 研究结直肠癌 CTCs 的实验结果显示： 对于手术前取样的肠系膜静脉血（MVB）样本， CTCs 和 PD-L1(+) CTCs 的数目和肿瘤阶段密切相关， PD-L1(+) CTCs 的数目可以预示肿瘤未来是否会入侵血管和淋巴管，是否是潜在高风险族群？ 对 Stage Ⅱ的患者， MVBCTCs 的检测可以帮助确认在手术后是否要进行化疗？ 手术后取样的外周血（PB）样本，可用来预测早期复发或转移的患者，有利于对患者进行长期跟进。 对于本次临床研究， MiCareo公司会继续跟进患者， 收集更多的样本进行后续研究【6】。
（三） MiSelect R 介绍
台湾 MiCareo 公司的 MiSelect R“稀有细胞高效获取分析系统” 是目前唯一一款集稀有细胞（包括“循环肿瘤细胞 CTCs” 、“稀有免疫细胞”等）富集与鉴定于一体的全自动化设备，技术法宝包括微流控技术、激光分选、体积过滤和荧光标记成像，既可以对稀有细胞进行计数、分析和鉴定（生物标志物分析），又可以获得高捕获率、高纯度、高活性的稀有细胞，供下游研究使用。
MiSelect R 的原理请参考： 稀有细胞检测的突破——MiSelect R 助力 CTCs 检测。
图 8. Miselect R 稀有细胞高效获取分析系统，全自动，省时省力。
（四） 总结
和市面上其他稀有细胞检测方法不同， MiSelect R 可对稀有细胞进行计数、分析、鉴定，并获得活细胞。具有高纯度（>60%） 、高捕获率（98.5%） 、高细胞活性（>99%） 、高检测灵敏度、 可重复性（CV<10%） 、可视性、 广谱性以及全自动运行（操作简单，全血上样，全自动运行，单机集成）等优点，可检测 EpCAM 低表达的肿瘤细胞株，灵敏度是流式细胞仪的 2 倍。可用于 CTCs 研究、癌症药物的伴随诊断、稀有功能性免疫细胞研究，或产前无创检测，是非常强大的稀有细胞高效获取分析系统。
更多资讯，请联系：森西科技有限公司，电话： 010-61666616，热线: 400-687-6366，邮箱： info@sinsitech.com，网址： www.sinsitech.com。扫描以下二维码，关注微信公众号：
参考文献：
【1】 百度百科：结直肠癌
【2】 American Cancer Society, https://www.cancer.org/cancer/colon-rectalcancer/treating/by-stage-colon.html
【3】《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2019 年版）》
【4】 循环肿瘤细胞检测的现状及发展，李莉， 2017-7-26
【5】 JNCI: Journal of the National Cancer Institute 101.20 (2009): 1412-1422.
【6】 MiSelect CRC CTCs Clinical Report
结直肠癌（colorectal cancer， CRC） 是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。 结直肠癌可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、 升结肠、 降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上
皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径,播散到其他组织和脏器。根据临床表现、 X 射线钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。预后取决于早期诊断和及时手术治疗。一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良【1】。结直肠癌的分级如图 1、图 2 所示。 治疗指导方案见表 1【2】，具体诊疗建议请参考《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2019 年版）》【3】。
图 1. 结直肠癌分级图。
图 2. 结直肠癌分级示意图。
表 1. 结直肠癌的治疗指导方案【2】
循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)是指由原发灶脱落，存在于外周血的各类肿瘤细胞的统称【4】 。 既包括游离的单个 CTC，也有聚集成团的细胞团。 CTCs 进入血液后，会随着血液循环游走全身，能逃避机体免疫，在原发或远处脏器驻留，从而形成复发、转移病灶。因此 CTCs 可以更完整的实时反应肿瘤的发生、发展、转移等相关信息。根据治疗指导方案（表 1），对于 StageⅡ的患者，如果可以通过 CTCs 检测预测癌细胞是否有入侵血管或淋巴管的倾向，就可以帮助判断是否要在手术后进行化疗。对于 StageⅢ和 Stage Ⅳ的患者，对 CTCs 的检测也可以帮助判断在切除肿瘤和扩散的淋巴结组织及其他组织后，患者是否有发生复发或转移的风险。如果早期发现，结直肠癌可以得到较高的治愈率： Stage Ⅰ的患者 5 年生存率为
94%， Stage Ⅱ的患者 5 年生存率为 82%， Stage Ⅲ的患者 5 年生存率为 67%， Stage Ⅳ的患者 5 年生存率仅为 11%【5】。 如果在刚出现症状时就能通过 CTCs 检测发现癌症风险，也可以促进患者进行全面体检，在早期发现癌肿瘤。
（二） MiSelect R 研究结直肠癌 CTCs
2.1 试验设计
科学家设计的试验流程如图 3 所示。 手术前第 1 次取样，为肠系膜静脉血（Mesenteric Venous Blood， MVB）；手术后在第 3、 6、 12、 24 个月进行第 2-5 次取样为外周血（Peripheral Blood， PB）。第 1 次取样用于判断患者的癌症风险等级，对风险等级高的患者进行组合疗法（如增加化疗）；第 2-5 次取样用于监测早期复发和转移的患者，对 CTCs 阳性的患者会建议更频繁的监测和积极治疗。
图 3. MiSelect R 结直肠癌 CTCs 试验流程【6】。
2.2 试验的患者/样本信息
MiSelect R 研究的患者/样本信息如表 2-4：中位跟进时间是 16 个月， 24%的招募患者的跟进时间超过 2 年。
表 2. MiSelect R 研究的患者数目【6】
表 3. MiSelect R 研究的患者的病情分类【6】。
表 4. MiSelect R 研究的患者的样本分类【6】。
2.3 MiSelect R 和 CellSearch 的结果对比
强生公司的 CellSearch 是目前为止唯一经过 FDA 批准的可用于临床检验的 CTCs 检测仪器，但 2015 年已退出中国市场。 根据图 4， 用 CellSearch 对 196 名患者的 333 份样本进行检测， 7.5mL 外周血中检测到的 CTCs 数量是 4±11 个，中位数（≥2）是 5 个。 而用MiSelect R 检测，肠系膜静脉血样本中的平均 CTCs 数量大约为 10 个，外周血样本中的平均 CTCs 数量大约＜3 个。
CellSearch 和 MiSelect R 的数据都说明，从外周血里不易检测到结直肠癌的 CTCs，而 MiSelect R 的数据说明： 如果用肠系膜静脉血检测， 则可以检测到更多的 CTCs， 因此可以增加结直肠癌 CTCs 检测的灵敏度。
图 4.MiSelect R 的结果显示在肠系膜静脉血（MVB）样本中存在更多的 CTCs，对 MVB 中的CTCs 进行计数可以增加结直肠癌 CTCs 检测的灵敏度【6】。
2.4 MiSelect R 的研究结果
图 5. MiSelect R 的研究结果显示： 级别越高的结直肠癌， CTCs 数目越多【6】。
图 6. 对结直肠癌患者血液样本中的 CTCs 进行计数分析，与肿瘤阶段和 CEA、 CA-199、血管入侵、淋巴管入侵数据作对比。 发现 CTCs 存在与否与 T stage 和 CEA 水平高度相关。从 Stage Ⅰ到 Stage Ⅳ，发现 CTCs 的患者百分比从 20.8%上升到 58.3%【6】 。
图 7. 对结直肠癌患者血液样本中的 CTCs 进行计数和 PD-L1 分析，与肿瘤阶段和 CEA、 CA-199、血管入侵、淋巴管入侵数据作对比。 发现 PD-L1(+) CTCs 存在与否与 T stage、 NStage、 CEA 水平、是否入侵血管和淋巴管高度相关。 从 Stage Ⅰ到 Stage Ⅳ，发现 PDL1(+) CTCs 的患者百分比从8.3%上升到 50.0%（占发现 CTCs 的患者数的百分比从 40.0%上升到 85.7%） 【6】 。
2.5 试验小结及展望
MiSelect R 研究结直肠癌 CTCs 的实验结果显示： 对于手术前取样的肠系膜静脉血（MVB）样本， CTCs 和 PD-L1(+) CTCs 的数目和肿瘤阶段密切相关， PD-L1(+) CTCs 的数目可以预示肿瘤未来是否会入侵血管和淋巴管，是否是潜在高风险族群？ 对 Stage Ⅱ的患者， MVBCTCs 的检测可以帮助确认在手术后是否要进行化疗？ 手术后取样的外周血（PB）样本，可用来预测早期复发或转移的患者，有利于对患者进行长期跟进。 对于本次临床研究， MiCareo公司会继续跟进患者， 收集更多的样本进行后续研究【6】。
（三） MiSelect R 介绍
台湾 MiCareo 公司的 MiSelect R“稀有细胞高效获取分析系统” 是目前唯一一款集稀有细胞（包括“循环肿瘤细胞 CTCs” 、“稀有免疫细胞”等）富集与鉴定于一体的全自动化设备，技术法宝包括微流控技术、激光分选、体积过滤和荧光标记成像，既可以对稀有细胞进行计数、分析和鉴定（生物标志物分析），又可以获得高捕获率、高纯度、高活性的稀有细胞，供下游研究使用。
MiSelect R 的原理请参考： 稀有细胞检测的突破——MiSelect R 助力 CTCs 检测。
图 8. Miselect R 稀有细胞高效获取分析系统，全自动，省时省力。
（四） 总结
和市面上其他稀有细胞检测方法不同， MiSelect R 可对稀有细胞进行计数、分析、鉴定，并获得活细胞。具有高纯度（>60%） 、高捕获率（98.5%） 、高细胞活性（>99%） 、高检测灵敏度、 可重复性（CV<10%） 、可视性、 广谱性以及全自动运行（操作简单，全血上样，全自动运行，单机集成）等优点，可检测 EpCAM 低表达的肿瘤细胞株，灵敏度是流式细胞仪的 2 倍。可用于 CTCs 研究、癌症药物的伴随诊断、稀有功能性免疫细胞研究，或产前无创检测，是非常强大的稀有细胞高效获取分析系统。
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参考文献：
【1】 百度百科：结直肠癌
【2】 American Cancer Society, https://www.cancer.org/cancer/colon-rectalcancer/treating/by-stage-colon.html
【3】《CSCO 结直肠癌诊疗指南（2019 年版）》
【4】 循环肿瘤细胞检测的现状及发展，李莉， 2017-7-26
【5】 JNCI: Journal of the National Cancer Institute 101.20 (2009): 1412-1422.
【6】 MiSelect CRC CTCs Clinical Report