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森西赛智科技有限公司
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技术资料/正文
生物建模的黑科技——快捷精准的“定制化细胞微环境制备系统”（上）
1145 人阅读发布时间：2020-03-24 16:07
（一） Alveole PRIMO 的原理
定制细胞模型， 研究微环境对细胞内和细胞间机能的影响是细胞和医学研究的重要方向。 如何制备出具有可控性和重复性的微环境， 以便更有效的研究活细胞和疾病模型， 一直以来都是生物学家进行体外细胞研究所面临的巨大挑战之一。
法国 Alveole PRIMO “定制化细胞微环境制备系统” 是创新性定制细胞模型的工具，能在微米级别的尺度下， 以具有超高灵活度和再现性的生物工程手段实现体外微环境的定制， 同时可对其机械力学和生化特性进行设计微调。
图 1. 左图： 选择电脑中任意一张图案， 在 LEONARDO 软件作用下， 用 PRIMO 进行非接触式、无掩模 UV 投射和蚀刻。 PRIMO 模块和大多数倒置显微镜兼容。 右图： PRIMO 通过控制 DMD（Digital Micromirror Device） ， 即 DLP chip 的微型镜片的开合状态， 控制投射在细胞基质上的紫外激光的照射强度、 照射时间和照射区域， 按照图案进行灵活蚀刻【1】 。
图 2. PRIMO 有三种设计方法： （1） 基质的表面功能化（Micropatterning） ： 适用于细胞微环境研究； （2） 水凝胶的结构化： 适用于 3D 细胞培养； （3） 微制造（Microfabrication）：适用于制造微流控芯片【1】 。
我们先探讨第一种设计： 基质的表面功能化（Micropatterning） ， 可建立生物模型， 实现体外微环境的定制， 同时对其机械力学和生化特性进行设计微调。
图 3. 第一种设计： 基质的表面功能化（Micropatterning） 。 先在基质上包裹一层防污涂层（ antifouling layer） ， 阻碍蛋白质粘附。 PRIMO 利用非接触式、 无掩模的光刻技术，用 UV 光将图案投射到细胞基质上， 在 PLPP 光敏引发剂帮助下， 防污涂层被降解， 蚀刻出微图案， 蛋白可粘附在蚀刻出的微图案上， 细胞粘附在蛋白上， 可适应于基质上定制的生物化学、 表面形貌和硬度等特征， 形成定制的细胞模型。 适用于细胞微环境研究【1】 。
（二） PRIMO 的主要特点和优势【1】 ：
无掩模： 非接触式、 无掩模 UV 投射成像（波长λ =375nm） ， 可灵活控制 UV 的强度、 照射时间、 区域；
自动化： 全自动快速定制， 可针对实验条件进行快速优化；
高灵活性： 可按照任意图案去构建您的基质和/或使其功能化， 不限图案的大小和复杂程度， 生成不同的细胞模型；
多样性/兼容性： 适用于常规的细胞培养基质， 基质可为平面或有微结构， 可硬可软，如： 玻璃盖玻片、 塑料培养皿、 聚二甲基硅氧烷（PDMS） 、 聚苯乙烯、 水凝胶（PEG 丙烯酸酯、 聚丙烯酰胺凝胶、 琼脂、 基质胶） 、 光刻胶， 等；
常 用 蛋 白 ： 我 们 的 客 户 日 常 使 用 超 过 10 种 的 各 类 蛋 白 ： Fibrinogen-488,Fibrinogen-647, Fibronectin, GFP, Neutravidin-488, Neutravidin-647,PLL-PEG-Biotin, Protein A-647, Streptavidin, 初级和次级抗体， 等；
高分辨率： 全视野分辨率为 1.2µm（500× 300µm ， 20 倍物镜） ；
多层次： 可蚀刻 256 个灰阶层次， 粘附不同密度层次的蛋白；
多种蛋白： 可应用 3 种不同蛋白（根据实验需求） ；
自动对齐： 自动进行检测和图案定位， 可自动对齐于微结构或者微图案上；
速度快： 蚀刻 500× 300µm 图案， 20 倍物镜， 仅需 30s。
（ 三） 应用举例：
（ 1） 研究细胞间作用力
图 4. 为检测气道平滑肌（ASM） 细胞是如何互相作用并与细胞外基质（ECM） 作用的， 用 PRIMO设计了一个长方形结构， 将两个细胞组合在一起【 2】 。 图 A： 刚度为 E=300Pa 的基质可用来模拟健康的人气管的细胞外基质（ ECM） ， 此时 ASM 细胞形成稳定的细胞-细胞连接， 交界
处清楚地显示红色的β -连环蛋白（ 细胞-细胞间粘附连接（ adherens junction)的标志物，红色） 。 （ B-C） ： 重新建模的刚性更强的 ECM， E =13kPa-40kPa， 当 ECM 刚性增强到 13kPa时， 可以看出细胞交界处出现了绿色的黏着斑蛋白（ 细胞-ECM 间黏着斑连接(focal adhesion)
的标志物， 黄色箭头） 。 当 ECM 刚性增强到 40kPa 时， 细胞交界处的β -连环蛋白（ 红色）让位给了黏着斑蛋白（ 绿色， 黄色箭头） ， 说明平滑肌力从“细胞-细胞之间传导” 变成了“通过 ECM 传导” 。
PRIMO 作用： 在聚二甲基硅氧烷（ PDMS） 软基质上进行 Micropatterning 设计， 粘附明胶和ECM 蛋白， 再种上 ASM 细胞创建两个平滑肌细胞的作用力模型， 通过牵引力显微镜研究基质的刚性如何影响平滑肌细胞间的力的传导（ ECM 刚度是一个开关， 可以调控平滑肌力是“ 通过 ECM” 传导的， 还是“通过细胞-细胞之间的联系” 传导的） 。
（ 2） 观察心肌细胞的收缩
图 5. 左列图： 心肌细胞在玻璃培养皿上的收缩； 中列图： 沿着小箭头方向收缩； 右列图：收缩力的显示【3】 。
PRIMO 实验： 在玻璃培养皿上， 先加上聚-L-赖氨酸接枝聚乙二醇（PLL-g-PEG） ， 再加 PLPP光引发剂， 用 PRIMO 对 PLL-g-PEG 进行蚀刻， 粘附上纤维连接蛋白（fibronectin） 和纤维蛋白原（fibrinogen） ， 最后加上斑马鱼的心肌细胞， 进行 STORM 成像。 哈佛医学院的Schaibble 等人观察到没有进行 micropatterned 的细胞收缩不佳， 且以异步（不同时） 方式进行， 而 micropatterned 的细胞则表现出更高且更同步的收缩力。 值得注意的是， 他们观察到细胞以最大强度收缩时的最佳 L/ I 比值。 心肌细胞收缩的基本单位是肌原纤维节组织（sarcomere） 。 Bray 等人在研究微图像（micropatterns） 上的单个细胞时发现， 肌原纤维节在拉长的细胞内排列更整齐。
PRIMO 作用： 将细胞组成不同的图像： 四方形、 长条形， 等。 组成图像的心肌细胞的力学输出增加， 微图像促进了协作的心肌细胞的收缩。
（3） 研究边界条件对细胞迁移的影响
图 6.研究细胞形态和迁移速度如何受到细胞侧向限制的影响【4】 。
PRIMO 实验： 用 Micropatterning 设计出 5 个连接的不同宽度的微通道， 通道宽度分别是：5, 9, 13, 17 and 21 µm， 总长度是 320 µm， 最细的部分连接到一个直径 50 µm 的圆盘。 研究细胞在微通道里的迁移过程。
PRIMO 作用： 用微通道对细胞进行侧向限制， 对细胞施加不同的限制力， 这种限制作用可调节三维的细胞形态并影响细胞迁移速度。 用来模拟上皮组织中 follower cell 形成的空间限制作用， PRIMO 可加速设计过程。
（4） 研究细胞的趋触性
图 7. 研究不同粘度的基质诱导 T 细胞的趋触性： 在不同的粘附条件下， T 细胞在 ICAM-1基质上的运动轨迹【5】 。
细胞趋触性： 定向迁移是细胞运动的关键形式， 主要分为趋化性、 趋触性和趋硬性三种； 趋触性指细胞对微环境中固定的化学梯度的响应， 如细胞具有应答黏着梯度的运动现象。
（A） ： 负控制基质， 0%的粘附对比， 没有整联蛋白（integrin） 条带， 细胞随机向不同的方向迁移。
（B） ： 正控制基质， 100%的粘附对比， 整联蛋白浓度高， 细胞倾向于在整联蛋白条带上（蓝色垂直象限里） 进行趋触性迁移。
（C） ： 50%的粘附对比， 整联蛋白浓度低， 细胞倾向于在整联蛋白条带上（蓝色垂直象限里）进行趋触性迁移， 具有介于负控制基质和正控制基质之间的中间的各向异性指数。
（A-C） ： 不同颜色表示细胞的运动轨迹。
图 8. 在不同的粘附条件下， T 细胞在 ICAM-1 基质上的迁移特性【5】 。
（A-C） ： 解释同图 7： 灰色为细胞， 红色为整联蛋白条带， 绿色为细胞黏附的足迹。
PRIMO 作用： 用 Micropatterning 方法在 ICAM-1 基质上创造出不同浓度的整联蛋白的条带，改变 ICAM-1 基质的粘附性， 观察细胞在条带上的迁移（趋触性） 。
（5） 2D/3D 单个细胞的标准化培养
图 9.2D 单个细胞的标准化培养【6】 。
左图： 随机地种植细胞；
右图： 微孔内壁进行 Micropatterning（功能化） 后， 可以标准化种植细胞， 使细胞在孔内呈现一致的形状。
图 10. 3D 单个细胞的标准化培养【7】 。
左上图： 细胞种在没有包被的微孔中；
右图： 包含 1080 个微孔（直径 60um， 高 30um） 的共聚焦图像， 微孔的底部和内壁粘附有纤维连接蛋白（fibronectin） -罗丹明， HFF 细胞（human foreskin fibroblasts， 人包皮成纤维细胞） 在微孔中培养 1 天， 进行 TRITC 染色以显示细胞形态。
左下图： 放大图， 共聚焦图像和相差图像重叠， 对 80%的粘附在图案上的细胞， 50%有合适的 3D 结构以进行分析。
PRIMO 作用： 当没有用 PRIMO 时， 细胞在微孔中有不同的形态， 无法对细胞进行标准化研究；
当用 PRIMO 进行 micropatterning 时， 细胞在微孔中受到控制， 实现标准化培养， 因此可以
对多个细胞进行数据获取， 进行高通量研究。
（ 6） 粘附多种蛋白
图 11.用 3 色荧光显微镜图像重现的彩色的微米级名画： “ the Birth of Venus byBotticelli” 【 8】 。 这幅复杂的微米级图案由 3 种不同的荧光分子（ GFP、 Pll-g-PEG-TRITC和 Neutravidin-Ato647） 组成， 这 3 种分子依次序印刷在盖玻片上， 比例尺为 50µm。
PRIMO 实验： 把原始图案分成 3 幅不同颜色的灰阶图案， 分别蚀刻； 在每步蚀刻和吸附一种荧光分子之后， 加入 PLL-g-PEG 溶液孵育， 再加一层防污涂层（ antifouling layer） ， 阻碍空白区域上的进一步吸附， 然后进入下一步的蚀刻和吸附另一种荧光分子。
（ 四） 总结
PRIMO 强大的生物建模能力和对细胞微环境的控制， 可以为多种生物学实验带来全新的、 突破性视角， 可用于研究细胞迁移、 细胞黏附、 细胞趋触性、 2D/3D 细胞标准化培养、细胞球培养、 生物力学、 组织工程、 微流体等多个领域。
更多资讯， 请联系： 森西科技有限公司， 电话： 010-61666616， 热线: 400-687-6366，邮箱： info@sinsitech.com， 网址： www.senxikeji.com。 扫描以下二维码， 关注微信公众号， 获得更多信息：
参考文献：
【1】 Alveole 的官网： https://www.alveolelab.com/
【2】 Polio, S. R., et. al., Extracellular matrix stiffness regulates force transmission pathways in multicellular ensembles of human airway smooth muscle cells,bioRxiv preprint first posted online Aug.29, 2018, doi:
http://dx.doi.org/10.1101/402842.
【3】Uroz, M., et. al., Traction forces at the cytokinetic ring regulate cell division and polyploidy in the migrating zebrafish epicardium, Nature Materials, 2019，https://doi.org/10.1038/s41563-019-0381-9.
【4】 Mohammed, D., et. al., Substrate area confinement is a key determinant of cell velocity in collective migration, Nature Physics,
https://doi.org/10.1038/s41567-019-0543-3.
【5】 Luo, X., et. al., Different integrins mediate haptotaxis of T lymphocytes towards either lower or higher adhesion zones, bioRxiv preprint first posted online Jan.2, 2019, doi: http://dx.doi.org/10.1101/509240.
【6】 Alveole PRIMO PPT.
【7】 Celine Stoecklin et. al.,A New Approach to Design Artificial 3D Microniches with Combined Chemical, Topographical, and Rheological Cues, Advanced Biosytems,2018 (group of Virgil Viasnoff, MBI, Singapore)
【8】Pierre-Olivier Strale et. al., Multiprotein Printing by Light-Induced Molecular Adsorption, Advanced Materials, 28, 2016, pp.2024-2029.
定制细胞模型， 研究微环境对细胞内和细胞间机能的影响是细胞和医学研究的重要方向。 如何制备出具有可控性和重复性的微环境， 以便更有效的研究活细胞和疾病模型， 一直以来都是生物学家进行体外细胞研究所面临的巨大挑战之一。
法国 Alveole PRIMO “定制化细胞微环境制备系统” 是创新性定制细胞模型的工具，能在微米级别的尺度下， 以具有超高灵活度和再现性的生物工程手段实现体外微环境的定制， 同时可对其机械力学和生化特性进行设计微调。
图 1. 左图： 选择电脑中任意一张图案， 在 LEONARDO 软件作用下， 用 PRIMO 进行非接触式、无掩模 UV 投射和蚀刻。 PRIMO 模块和大多数倒置显微镜兼容。 右图： PRIMO 通过控制 DMD（Digital Micromirror Device） ， 即 DLP chip 的微型镜片的开合状态， 控制投射在细胞基质上的紫外激光的照射强度、 照射时间和照射区域， 按照图案进行灵活蚀刻【1】 。
图 2. PRIMO 有三种设计方法： （1） 基质的表面功能化（Micropatterning） ： 适用于细胞微环境研究； （2） 水凝胶的结构化： 适用于 3D 细胞培养； （3） 微制造（Microfabrication）：适用于制造微流控芯片【1】 。
我们先探讨第一种设计： 基质的表面功能化（Micropatterning） ， 可建立生物模型， 实现体外微环境的定制， 同时对其机械力学和生化特性进行设计微调。
图 3. 第一种设计： 基质的表面功能化（Micropatterning） 。 先在基质上包裹一层防污涂层（ antifouling layer） ， 阻碍蛋白质粘附。 PRIMO 利用非接触式、 无掩模的光刻技术，用 UV 光将图案投射到细胞基质上， 在 PLPP 光敏引发剂帮助下， 防污涂层被降解， 蚀刻出微图案， 蛋白可粘附在蚀刻出的微图案上， 细胞粘附在蛋白上， 可适应于基质上定制的生物化学、 表面形貌和硬度等特征， 形成定制的细胞模型。 适用于细胞微环境研究【1】 。
（二） PRIMO 的主要特点和优势【1】 ：
无掩模： 非接触式、 无掩模 UV 投射成像（波长λ =375nm） ， 可灵活控制 UV 的强度、 照射时间、 区域；
自动化： 全自动快速定制， 可针对实验条件进行快速优化；
高灵活性： 可按照任意图案去构建您的基质和/或使其功能化， 不限图案的大小和复杂程度， 生成不同的细胞模型；
多样性/兼容性： 适用于常规的细胞培养基质， 基质可为平面或有微结构， 可硬可软，如： 玻璃盖玻片、 塑料培养皿、 聚二甲基硅氧烷（PDMS） 、 聚苯乙烯、 水凝胶（PEG 丙烯酸酯、 聚丙烯酰胺凝胶、 琼脂、 基质胶） 、 光刻胶， 等；
常 用 蛋 白 ： 我 们 的 客 户 日 常 使 用 超 过 10 种 的 各 类 蛋 白 ： Fibrinogen-488,Fibrinogen-647, Fibronectin, GFP, Neutravidin-488, Neutravidin-647,PLL-PEG-Biotin, Protein A-647, Streptavidin, 初级和次级抗体， 等；
高分辨率： 全视野分辨率为 1.2µm（500× 300µm ， 20 倍物镜） ；
多层次： 可蚀刻 256 个灰阶层次， 粘附不同密度层次的蛋白；
多种蛋白： 可应用 3 种不同蛋白（根据实验需求） ；
自动对齐： 自动进行检测和图案定位， 可自动对齐于微结构或者微图案上；
速度快： 蚀刻 500× 300µm 图案， 20 倍物镜， 仅需 30s。
（ 三） 应用举例：
（ 1） 研究细胞间作用力
图 4. 为检测气道平滑肌（ASM） 细胞是如何互相作用并与细胞外基质（ECM） 作用的， 用 PRIMO设计了一个长方形结构， 将两个细胞组合在一起【 2】 。 图 A： 刚度为 E=300Pa 的基质可用来模拟健康的人气管的细胞外基质（ ECM） ， 此时 ASM 细胞形成稳定的细胞-细胞连接， 交界
处清楚地显示红色的β -连环蛋白（ 细胞-细胞间粘附连接（ adherens junction)的标志物，红色） 。 （ B-C） ： 重新建模的刚性更强的 ECM， E =13kPa-40kPa， 当 ECM 刚性增强到 13kPa时， 可以看出细胞交界处出现了绿色的黏着斑蛋白（ 细胞-ECM 间黏着斑连接(focal adhesion)
的标志物， 黄色箭头） 。 当 ECM 刚性增强到 40kPa 时， 细胞交界处的β -连环蛋白（ 红色）让位给了黏着斑蛋白（ 绿色， 黄色箭头） ， 说明平滑肌力从“细胞-细胞之间传导” 变成了“通过 ECM 传导” 。
PRIMO 作用： 在聚二甲基硅氧烷（ PDMS） 软基质上进行 Micropatterning 设计， 粘附明胶和ECM 蛋白， 再种上 ASM 细胞创建两个平滑肌细胞的作用力模型， 通过牵引力显微镜研究基质的刚性如何影响平滑肌细胞间的力的传导（ ECM 刚度是一个开关， 可以调控平滑肌力是“ 通过 ECM” 传导的， 还是“通过细胞-细胞之间的联系” 传导的） 。
（ 2） 观察心肌细胞的收缩
图 5. 左列图： 心肌细胞在玻璃培养皿上的收缩； 中列图： 沿着小箭头方向收缩； 右列图：收缩力的显示【3】 。
PRIMO 实验： 在玻璃培养皿上， 先加上聚-L-赖氨酸接枝聚乙二醇（PLL-g-PEG） ， 再加 PLPP光引发剂， 用 PRIMO 对 PLL-g-PEG 进行蚀刻， 粘附上纤维连接蛋白（fibronectin） 和纤维蛋白原（fibrinogen） ， 最后加上斑马鱼的心肌细胞， 进行 STORM 成像。 哈佛医学院的Schaibble 等人观察到没有进行 micropatterned 的细胞收缩不佳， 且以异步（不同时） 方式进行， 而 micropatterned 的细胞则表现出更高且更同步的收缩力。 值得注意的是， 他们观察到细胞以最大强度收缩时的最佳 L/ I 比值。 心肌细胞收缩的基本单位是肌原纤维节组织（sarcomere） 。 Bray 等人在研究微图像（micropatterns） 上的单个细胞时发现， 肌原纤维节在拉长的细胞内排列更整齐。
PRIMO 作用： 将细胞组成不同的图像： 四方形、 长条形， 等。 组成图像的心肌细胞的力学输出增加， 微图像促进了协作的心肌细胞的收缩。
（3） 研究边界条件对细胞迁移的影响
图 6.研究细胞形态和迁移速度如何受到细胞侧向限制的影响【4】 。
PRIMO 实验： 用 Micropatterning 设计出 5 个连接的不同宽度的微通道， 通道宽度分别是：5, 9, 13, 17 and 21 µm， 总长度是 320 µm， 最细的部分连接到一个直径 50 µm 的圆盘。 研究细胞在微通道里的迁移过程。
PRIMO 作用： 用微通道对细胞进行侧向限制， 对细胞施加不同的限制力， 这种限制作用可调节三维的细胞形态并影响细胞迁移速度。 用来模拟上皮组织中 follower cell 形成的空间限制作用， PRIMO 可加速设计过程。
（4） 研究细胞的趋触性
图 7. 研究不同粘度的基质诱导 T 细胞的趋触性： 在不同的粘附条件下， T 细胞在 ICAM-1基质上的运动轨迹【5】 。
细胞趋触性： 定向迁移是细胞运动的关键形式， 主要分为趋化性、 趋触性和趋硬性三种； 趋触性指细胞对微环境中固定的化学梯度的响应， 如细胞具有应答黏着梯度的运动现象。
（A） ： 负控制基质， 0%的粘附对比， 没有整联蛋白（integrin） 条带， 细胞随机向不同的方向迁移。
（B） ： 正控制基质， 100%的粘附对比， 整联蛋白浓度高， 细胞倾向于在整联蛋白条带上（蓝色垂直象限里） 进行趋触性迁移。
（C） ： 50%的粘附对比， 整联蛋白浓度低， 细胞倾向于在整联蛋白条带上（蓝色垂直象限里）进行趋触性迁移， 具有介于负控制基质和正控制基质之间的中间的各向异性指数。
（A-C） ： 不同颜色表示细胞的运动轨迹。
图 8. 在不同的粘附条件下， T 细胞在 ICAM-1 基质上的迁移特性【5】 。
（A-C） ： 解释同图 7： 灰色为细胞， 红色为整联蛋白条带， 绿色为细胞黏附的足迹。
PRIMO 作用： 用 Micropatterning 方法在 ICAM-1 基质上创造出不同浓度的整联蛋白的条带，改变 ICAM-1 基质的粘附性， 观察细胞在条带上的迁移（趋触性） 。
（5） 2D/3D 单个细胞的标准化培养
图 9.2D 单个细胞的标准化培养【6】 。
左图： 随机地种植细胞；
右图： 微孔内壁进行 Micropatterning（功能化） 后， 可以标准化种植细胞， 使细胞在孔内呈现一致的形状。
图 10. 3D 单个细胞的标准化培养【7】 。
左上图： 细胞种在没有包被的微孔中；
右图： 包含 1080 个微孔（直径 60um， 高 30um） 的共聚焦图像， 微孔的底部和内壁粘附有纤维连接蛋白（fibronectin） -罗丹明， HFF 细胞（human foreskin fibroblasts， 人包皮成纤维细胞） 在微孔中培养 1 天， 进行 TRITC 染色以显示细胞形态。
左下图： 放大图， 共聚焦图像和相差图像重叠， 对 80%的粘附在图案上的细胞， 50%有合适的 3D 结构以进行分析。
PRIMO 作用： 当没有用 PRIMO 时， 细胞在微孔中有不同的形态， 无法对细胞进行标准化研究；
当用 PRIMO 进行 micropatterning 时， 细胞在微孔中受到控制， 实现标准化培养， 因此可以
对多个细胞进行数据获取， 进行高通量研究。
（ 6） 粘附多种蛋白
图 11.用 3 色荧光显微镜图像重现的彩色的微米级名画： “ the Birth of Venus byBotticelli” 【 8】 。 这幅复杂的微米级图案由 3 种不同的荧光分子（ GFP、 Pll-g-PEG-TRITC和 Neutravidin-Ato647） 组成， 这 3 种分子依次序印刷在盖玻片上， 比例尺为 50µm。
PRIMO 实验： 把原始图案分成 3 幅不同颜色的灰阶图案， 分别蚀刻； 在每步蚀刻和吸附一种荧光分子之后， 加入 PLL-g-PEG 溶液孵育， 再加一层防污涂层（ antifouling layer） ， 阻碍空白区域上的进一步吸附， 然后进入下一步的蚀刻和吸附另一种荧光分子。
（ 四） 总结
PRIMO 强大的生物建模能力和对细胞微环境的控制， 可以为多种生物学实验带来全新的、 突破性视角， 可用于研究细胞迁移、 细胞黏附、 细胞趋触性、 2D/3D 细胞标准化培养、细胞球培养、 生物力学、 组织工程、 微流体等多个领域。
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参考文献：
【1】 Alveole 的官网： https://www.alveolelab.com/
【2】 Polio, S. R., et. al., Extracellular matrix stiffness regulates force transmission pathways in multicellular ensembles of human airway smooth muscle cells,bioRxiv preprint first posted online Aug.29, 2018, doi:
http://dx.doi.org/10.1101/402842.
【3】Uroz, M., et. al., Traction forces at the cytokinetic ring regulate cell division and polyploidy in the migrating zebrafish epicardium, Nature Materials, 2019，https://doi.org/10.1038/s41563-019-0381-9.
【4】 Mohammed, D., et. al., Substrate area confinement is a key determinant of cell velocity in collective migration, Nature Physics,
https://doi.org/10.1038/s41567-019-0543-3.
【5】 Luo, X., et. al., Different integrins mediate haptotaxis of T lymphocytes towards either lower or higher adhesion zones, bioRxiv preprint first posted online Jan.2, 2019, doi: http://dx.doi.org/10.1101/509240.
【6】 Alveole PRIMO PPT.
【7】 Celine Stoecklin et. al.,A New Approach to Design Artificial 3D Microniches with Combined Chemical, Topographical, and Rheological Cues, Advanced Biosytems,2018 (group of Virgil Viasnoff, MBI, Singapore)
【8】Pierre-Olivier Strale et. al., Multiprotein Printing by Light-Induced Molecular Adsorption, Advanced Materials, 28, 2016, pp.2024-2029.